Crohnova choroba je chronické imunitně zprostředkované zánětlivé onemocnění trávicího traktu, které postihuje celou tloušťku střevní stěny. Právě dlouhodobý transmurální zánět je hlavní příčinou vzniku strukturálních komplikací, zejména střevních stenóz a píštělí.
Jednou z nejzávažnějších komplikací je střevní fibróza, která se postupně rozvíjí až u poloviny pacientů a často vede k nutnosti chirurgického výkonu. Přestože biologická léčba v posledních letech významně zlepšila kontrolu zánětu, dosud neexistuje účinná terapie, která by dokázala již vzniklou fibrózu zastavit nebo zvrátit. Tato práce shrnuje nejnovější poznatky o mechanismech vzniku střevní fibrózy a představuje perspektivní diagnostické i terapeutické cíle.
Střevní fibróza vzniká v důsledku poruchy přestavby tkáně, při níž dochází k nadměrnému ukládání složek extracelulární matrix, zejména kolagenu. Klíčovou roli v tomto procesu hrají fibroblasty a myofibroblasty, které jsou chronicky aktivovány zánětlivými signály. Tyto buňky nepracují izolovaně, ale vytvářejí složitou komunikační síť s buňkami imunitního systému i střevního epitelu. Výsledkem je postupné zesilování střevní stěny, zúžení jejího průsvitu a vznik stenóz.
Za hlavní profibrotický regulátor je považován TGF – β1 (transformující růstový faktor beta 1), který podporuje přeměnu fibroblastů na myofibroblasty a stimuluje tvorbu kolagenu. Významnou úlohu však hrají i další cytokiny, například IL-17A nebo IL-11. V posledních letech se do popředí zájmu dostává signální osa TL1A/DR3. Aktivace této dráhy podporuje jak zánětlivou odpověď, tak vlastní fibrotický proces, což z ní činí jeden z nejslibnějších terapeutických cílů současného výzkumu.
Významný podíl na rozvoji fibrostenotického fenotypu mají také genetické faktory. Nejlépe prostudovaným genem je NOD2, jehož mutace zvyšují riziko ileální formy Crohnovy choroby i následného vzniku střevních stenóz. Vedle genetických změn se uplatňují také epigenetické mechanismy, především mikroRNA regulující expresi genů zapojených do tvorby kolagenu. Například snížená exprese mikroRNA rodiny miR-29 podporuje ukládání extracelulární matrix, zatímco změny dalších mikroRNA mohou sloužit jako perspektivní neinvazivní biomarkery pro včasnou identifikaci pacientů s vysokým rizikem fibrózy.
Stále více důkazů ukazuje, že významným hráčem je také střevní mikrobiom. U pacientů s fibrostenotickou formou Crohnovy choroby dochází ke snížení rozmanitosti střevních bakterií a úbytku mikroorganismů produkujících mastné kyseliny s krátkým řetězcem, které mají protizánětlivé účinky. Naopak narůstá zastoupení adherentně invazivních kmenů Escherichia coli (AIEC), které podporují zánět, aktivují makrofágy a přispívají k fibrotickým změnám střevní stěny.
Dalším důležitým faktorem je mezenteriální tuková tkáň, známá jako creeping fat. Dříve byla považována pouze za mechanickou oporu střeva, dnes je však zřejmé, že představuje metabolicky i imunologicky aktivní tkáň. Produkuje řadu cytokinů, růstových faktorů i lipidových mediátorů, které podporují proliferaci fibroblastů a přestavbu střevní stěny. Zajímavé je, že creeping fat může mít dvojí roli – na jedné straně podporuje fibrotizaci, na druhé straně může omezovat šíření zánětu a bakteriální translokaci.
Velkou pozornost vědci věnují také hledání biomarkerů umožňujících odhalit fibrózu ještě před vznikem klinických obtíží. Perspektivní jsou zejména markery metabolismu kolagenu, například COL3A1, C1M, C3M nebo poměr PRO-C4/C4M, které odrážejí rovnováhu mezi tvorbou a degradací kolagenu. Jejich kombinace by mohla v budoucnu pomoci identifikovat pacienty s vysokým rizikem rozvoje stenóz a umožnit dřívější terapeutický zásah.
Současná léčba fibrostenotické Crohnovy choroby je stále zaměřena především na potlačení zánětu pomocí imunosupresiv a biologických léčiv. Přestože tyto léky účinně kontrolují aktivitu onemocnění, jejich schopnost ovlivnit již vzniklou fibrózu je velmi omezená. U krátkých stenóz lze využít endoskopickou balonkovou dilataci s vysokou krátkodobou úspěšností, mnoho pacientů však vyžaduje opakované výkony a část nakonec podstoupí chirurgickou resekci nebo strikturoplastiku.
Budoucnost léčby proto směřuje k cílenému ovlivnění samotných mechanismů fibrogeneze. Nejslibnější výsledky přinášejí léčiva zaměřená na osu TL1A/DR3, která v preklinických modelech dokázala současně tlumit zánět i rozvoj fibrózy. Nadějně se jeví také inhibitory receptoru TGF-β, inhibitory ROCK (Rho-asociované proteinkinázy) nebo inhibitory JAK, například upadacitinib. Současně pokračuje vývoj panelů neinvazivních biomarkerů, které by umožnily zachytit vznikající fibrózu v časném stadiu a zahájit léčbu ještě před vznikem nevratných změn střevní stěny. Autoři přehledového článku uzavírají, že právě propojení molekulární diagnostiky s cílenou antifibrotickou terapií představuje největší naději na změnu přirozeného průběhu Crohnovy choroby a zlepšení dlouhodobé prognózy nemocných.
Reference:
Yagüe Caballero C. et al, Fibrosis in Crohn’s Disease: Emerging Pathophysiological Mechanisms and New Therapeutic Targets. Gastroenterology Insights. 2026; 17(2):32.
