Idiopatické střevní záněty (IBD ‑ inflammatory bowel diseases), mezi něž patří ulcerózní kolitida (UC) a Crohnova choroba (CD), měly ještě před několika desetiletími špatnou prognózu.
Idiopatické střevní záněty (IBD – inflammatory bowel diseases), mezi něž patří ulcerózní kolitida (UC) a Crohnova choroba (CD), měly ještě před několika desetiletími špatnou prognózu. V současné době jsou již známy mnohé z patogenetických mechanismů působících při rozvoji IBD, kauzální léčba však zůstává stále neznámá. Incidence onemocnění narůstá, a to ve společnosti celkově, ale i z hlediska časté manifestace v dětském či mladším věku. Farmakoterapie IBD prošla za posledních dvacet let dramatickým vývojem. Do klinické praxe byly vedle dlouhodobě užívaných aminosalicylátů, kortikoidů, imunosupresiv, antibiotik a nutriční léčby zavedeny biologické přípravky, které stále procházejí vývojem, a proto lze současné období označit za éru biologik. Cílem léčby IBD je především zvládnutí akutních atak a udržení klidové fáze onemocnění. Právě biologika se stala prvními léky, jež mají schopnost indukovat i udržet slizniční hojení, které je z hlediska vývoje choroby klíčové.
V současnosti patří k základním léčebným modalitám IBD imunomodulátory, biologika a další monoklonální protilátky, jako jsou protilátky proti integrinu a interleukinu (IL) 12 a 23 (IL‑12/23). Léčba by měla být zahájena v časné fázi onemocnění, aby se předešlo relapsům a komplikacím, hlavním opakujícím se problémem však zůstává primární a sekundární ztráta odpovědi, přičemž často dochází ke „snižující se návratnosti“, pokud jde o účinnost další linie léčby indikované pacientům s IBD.
Novější agens používaná k léčbě IBD lze rozdělit do několika skupin: přípravky namířené proti tumor nekrotizujícímu faktoru alfa (anti‑TNFα), inhibitory adhezních molekul, inhibitory cytokinů, inhibitory Janusových kináz, inhibitory fosfodiesterázy (PDEI), modulátory receptoru pro S1P a regulátory mikroribonukleové kyseliny (RNA)‑124 (miR‑124U).
Anti‑TNFα
Přípravky anti‑TNFα, k nimž patří infliximab, adalimumab, golimumab a novější léčivé látky, jsou léky první volby u UC i CD. Infliximab je preferován u perianální fistulující CD.
Biosimilární infliximab, CT‑P13, lze podávat subkutánně, zatímco infliximab je nutné podávat intravenózně. Asi 8 % uživatelů CT‑P13 vyvine protilátky proti infliximabu.
Novější perorální léčiva působí v gastrointestinálním traktu (GIT) selektivně, čímž snižují systémovou expozici, která je spojena s rizikem oportunní infekce, reaktivace tuberkulózy a rakoviny. Patří mezi ně AVX‑470 a AVX‑470m, což jsou léky získané z hovězího kolostra, které účinkují podobně jako infliximab.
OPRX‑106 (rTNFR‑Fc) je rostlinná buňka exprimující rekombinantní fúzní protein TNF (rTNFR2‑Fc), který je chráněn proti žaludeční kyselině celulózou.
PRA023, v současné době zkoumaný ve studiích fáze III, představuje upstream regulátor antagonizující TNF‑like cytokin 1A (TL1A) před tvorbou TNF.
Inhibitory adhezních molekul
Inhibitory adhezních molekul jsou monoklonální protilátky proti leukocytárním integrinovým receptorům α4β7. Klíčovým ligandem pro tento typ integrinu je MAdCAM‑1 (mucosal addressin cell adhesion molecule 1). Tento typ adresinové molekuly se vyskytuje na endotelu slizničních kapilár tenkého a tlustého střeva a v přilehlých Peyerových plátech. Blokádou vazby α4β7 integrinu na MAdCAM‑1 lze zasáhnout do průběhu zánětlivé reakce v oblasti trávicí trubice.
Tato biologika vstoupila do léčby IBD v roce 2014. Hlavním zástupcem této skupiny je vedolizumab, dále je to etrolizumab a ontamalimab. Ontamalimab je spojován se selektivní vysokoafinitní vazbou na MAdCAM‑1 a ve studiích fáze 2 se ukazuje jako velmi slibný.
Zásadní odlišností od systémově působících přípravků anti‑TNFα je selektivní působení v gastrointestinálním traktu, resp. selektivní blokování migrace GIT tropních lymfocytů do střevní submukózy a tím blokace rozvoje zánětu.
Inhibitory cytokinů
Tyto látky inhibují prozánětlivé cytokiny, jako jsou interleukiny, zejména IL‑12 a IL‑23. Ustekinumab je prvním zástupcem této skupiny vyvinutým nebo schváleným pro léčbu IBD. Jedná se o humánní monoklonální IgG1 (imunoglobulin G1) protilátku proti jednotce p40 IL‑12/23, který hraje klíčovou roli u onemocnění zprostředkovaných imunitním systémem.
Vyvíjejí se další inhibitory cytokinů, včetně biosimilárního ustekinumabu RT‑111 podávaného perorálně prostřednictvím kapsle RaniPill, zařízení, které vstřikuje mikrojehlu obsahující mikrotabletu do střevní stěny s biologickou dostupností podobnou subkutánnímu podání.
Risankizumab je inhibitorem IL‑23 nově schváleným ve Spojených státech a Spojeném království pro léčbu středně těžké až těžké CD. Ve studiích fáze III byl risankizumab spojen s dobrou indukcí remise. Mezi další inhibitory cytokinů patří mirikizumab a guselkumab.
Inhibitory JAK
Inhibitory Janusových kináz (JAK) v léčbě imunopatologických stavů cílí na dysregulovanou buněčnou signalizaci. Tyto tzv. malé molekuly mají velký potenciál širokého imunomodulačního účinku, a představují tak významnou skupinu inovativních léčiv k léčbě poruch imunity. Prvním schváleným inhibitorem JAK pro léčbu ulcerózní kolitidy je tofacitinib, který inhibuje především JAK1 a JAK3. Ve vyšších dávkách může vyvolat závažné infekce a trombotické komplikace. Filgotinib a upadacitinib jsou v současné době zkoumány ve studiích fáze II/III.
Inhibitory PDE
Inhibitory fosfodiesterázy (PDE) snižují transkripci prozánětlivých cytokinů, jako jsou TNFα a IL‑23, a zároveň zvyšují regulaci imunomodulačních cytokinů, jako je IL‑10. Tato agens se nacházejí ve velmi rané fázi vývoje.
Modulátory receptoru pro S1P
Perorální modulátory receptoru pro S1P (S1PR) představují novou generaci perorálních imunomodulancií. Modulace S1PR typu 1 a 5 ovlivňuje migraci, proliferaci a přežívání imunitních buněk, produkci cytokinů, permeabilitu endotelu a u IBD cílí zejména na průnik lymfocytů do sliznice. Preklinické a klinické studie prokázaly inhibici výstupu lymfocytů z lymfatických uzlin a následné rychlé navození remise i endoskopického zlepšení u pacientů s ulcerózní kolitidou a Crohnovou chorobou. Naopak modulace S1PR typu 2 a 3 může být spojena s kardiovaskulárními nežádoucími účinky.
Ozanimod je perorální lék používaný k léčbě středně těžké až těžké UC a v současnosti je hodnocen ve studii fáze 3 u pacientů s CD. Jedná se o selektivní imunosupresivum, které prostřednictvím modulace receptoru pro S1P snižuje počet lymfocytů v periferní krvi a potlačuje jejich migraci do střevní stěny. Etrasimod je dalším slibným perorálním lékem, který dokončil studii fáze 3.
Regulátory MicroRNA‑124 (miR‑124)
MikroRNA (miR) jsou oligonukleotidy, které řídí mnoho genů a regulují zánět, často prostřednictvím dráhy STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription). Pacienti s UC často vykazují nedostatek miR‑124. Díky novým postupům, které umožňují hladiny miRNA modulovat, je možné miRNA považovat za novou skupinu terapeutických cílů, přičemž první klinické zkoušky s využitím blokády miR‑122 v játrech již přinášejí své ovoce a ukazuje se, že terapie pomocí anti‑miR‑122 je možné využít v terapii chronické infekční hepatitidy C. U pacientů s UC je v současné době hodnocen ve studii fáze III obefazimod, upregulátor miR‑124.
Kombinace
Nejúspěšnější příklad kombinované léčby přinesla studie Study of Biologic and Immunomodulator Naïve Patients in Crohn's Disease, kde infliximab a azathioprin společně předčily použití těchto léčiv v monoterapii. Azathioprin zvýšil biologickou dostupnost infliximabu a zabránil vzniku protilátek proti infliximabu.
Aktuální výzkum se zaměřil na použití pokročilé kombinované léčby, kdy se současně používají dvě nebo více pokročilých léčebných metod (biologické látky a/nebo perorální malé molekuly). Z tohoto přístupu mohou mít přínos pacienti s refrakterní IBD, s vysoce rizikovými fenotypy, extraintestinálními projevy nebo souběžnými imunitně zprostředkovanými zánětlivými onemocněními. Nejčastějšími kombinovanými biologickými režimy jsou vedolizumab a ustekinumab, vedolizumab a anti‑TNF, ustekinumab a anti‑TNF. Nejčastěji hodnocené kombinace s perorálními malými molekulami byly s tofacitinibem a vedolizumabem nebo s ustekinumabem.
Soubor důkazů pro použití pokročilé kombinované léčby však z velké části tvoří nekontrolované retrospektivní série případů a kohortové studie u vysoce refrakterních pacientů. Bezpečnost a účinnost kombinované léčby je tedy obtížné extrapolovat. V současné době se tato léčba používá jako „off‑label“ a je provázena vážnými riziky infekcí a neznámých dlouhodobých komplikací.
Fekální mikrobiální transplantace (FMT)
V léčbě IBD se stal předmětem velkého zájmu střevní mikrobiom. Jako nejslibnější se fekální mikrobiální transplantace (FMT) jeví u pacientů s UC. U CD v současné době neexistuje dostatek důkazů pro doporučení FMT v klinické praxi a měla by se používat pouze pro výzkumné účely. Údaje o použití FMT u CD jsou velmi omezené, k dispozici jsou především kazuistiky a pilotní studie, nikoli randomizované kontrolované studie.
Za horizontem
Tato část uvádí stručný přehled terapií, které se nacházejí ve studiích fáze 1 nebo 2 a které jsou stále vzdáleny tomu, aby se staly (pokud k tomu dojde) široce dostupnými jako budoucí terapie.
UTTR1147A
UTTR1147A je lidský IL‑22Fc IgG4 fúzní protein, který aktivuje dráhu IL‑22. Hlavním cílem aktivace IL‑22 je podpora regenerace tkání bez vyvolání systémového zánětu, a to zvýšením těsnosti epiteliálních spojů, podporou produkce hlenu a sekrecí antimikrobiálních peptidů. Studie fáze 1b prokázala, že intravenózní podání UTTR1147A je bezpečné a dobře snášené jak u pacientů s UC, tak u zdravých dobrovolníků, přičemž nejčastější nežádoucí účinky byly dermatologické, jako je suchá kůže, erytém a svědění.
Kobitolimod
Kobitolimod váže a aktivuje Toll‑like receptor 9 (TLR‑9) na lymfocytech a antigen prezentující buňky. Aktivace TLR‑9 vede k indukci regulačních T buněk, které produkují protizánětlivé molekuly, jako je IL‑10, a zároveň potlačují prozánětlivé buňky Th17. Kobitolimod byl formulován jako lokální klystýr. Ačkoli časné studie fáze 2 pro UC jsou slibné (COLLECT a CONDUCT), studie fáze 3 zatím nebyly registrovány.
SER‑287
SER‑287 je perorální přípravek, který frakcionuje spory tvořící bakterie a cíleně se zaměřuje na Firmicutes. Spory tvořící Firmicutes, zejména čeledi Clostridiaceae, Lachnospiraceae a Ruminococcaceae, produkují metabolity, které posilují a udržují gastrointestinální bariéru a slizniční imunitu. Ukázalo se, že přítomnost této bakterie je ve střevní mikroflóře pacientů s UC snížena, a proto se stala cílem zájmu. Studie fáze 1b prokázala, že pacienti s mírnou až středně těžkou UC, kteří byli předléčeni perorálním vankomycinem podávaným po dobu šesti dnů a následně dostávali osm týdnů perorální SER‑287, měli významně vyšší míru klinické remise ve srovnání s placebem.
Spesolimab
Spesolimab je humanizovaná monoklonální protilátka, která cílí na signální dráhu IL‑36, jejíž zvýšený výskyt byl zjištěn u UC. Studie fáze 2a prokázala, že intravenózní spesolimab byl sice pacienty s UC dobře snášen, ale nebylo dosaženo cílových parametrů účinnosti.
PF‑04236921
PF‑04236921 je plně lidská monoklonální protilátka IgG2, která váže IL‑6 a potlačuje jeho prozánětlivé účinky. U pacientů s CD byla dokončena studie fáze 2, která prokázala, že subkutánní forma PF‑04236921 50 mg byla účinnější než placebo při navození odpovědi a remise ve 12. týdnu. V léčené skupině však byly zaznamenány významné nežádoucí účinky (gastrointestinální perforace, abscesy) a v současné době žádné studie fáze 3 neprobíhají.
AMT‑101
AMT‑101 je nový perorální lidský fúzní protein IL‑10, který je geneticky spojen s netoxickým a málo imunogenním fragmentem cholového exotoxinu. V současné době probíhají studie fáze 1b u pacientů s UC.
AJM300
AJM300 je perorální malá molekula, která cílí na integrin α4 a inhibuje ho. Její výhodou je velmi krátká, jednodenní doba působení, avšak v důsledku blokády α4 existuje potenciální riziko progresivní multifokální leukoencefalopatie. Studie fáze 2a a 2b prokázaly, že AJM300 je účinnější než placebo při navození klinické odpovědi, remise a slizničního hojení u pacientů se středně aktivní UC. Studie však měly malý vzorek a krátkou dobu trvání (8 týdnů). V současné době probíhají studie fáze 3 pro UC.
Léčba kmenovými buňkami
Kmenové buňky mají potenciál přímo zmírnit chronický střevní zánět modulací imunitních buněk a obnovou střevní slizniční bariéry. Ačkoli bylo prokázáno, že terapie hematopoetickými kmenovými buňkami zlepšuje aktivitu onemocnění a udržuje remisi onemocnění u CD, hlavním problémem této léčby je bezpečnost s rizikem závažné imunosuprese, letality a rejekce štěpu. Klinické studie s terapií mezenchymálními kmenovými buňkami se zaměřily především na pacienty s refrakterní perianální fistulující CD se smíšenými výsledky. Přestože je léčba kmenovými buňkami u IBD stále v předklinickém stadiu, má potenciál stát se reálnou terapeutickou možností.
Závěr
Terapeutický arzenál pro léčbu IBD se stále vyvíjí a jeho využití se rychle mění. To, co bylo popsáno v tomto přehledu, je pouze „špičkou ledovce“. Malé molekuly mají navíc tu výhodu, že s sebou nenesou riziko imunogenicity, které se vyskytuje u biologických léčiv. Lze je používat v režimu on demand, například během vzplanutí onemocnění, aby se předešlo užívání kortikosteroidů, nebo v kombinaci s biologickým přípravkem ke zlepšení klinické remise díky cílení na více imunitních drah. Dlouhodobé údaje o použití mnoha těchto nových léků v reálném světě a jejich bezpečnost však zůstávají nejasné. Navíc chybějí údaje o jejich použití v těhotenství a při kojení, což omezuje jejich použití u velké části IBD populace. Mezi výhody těchto nových léků patří perorální podávání, které je pro pacienta šetrnější. Pro zdravotní systémy pak představuje snížení dodatečných nákladů na hospitalizaci, jak je tomu např. při nutnosti intravenózního podávání přípravků. Proto je nyní důležité pochopit a vyvinout strategii precizní medicíny, která se zaměří na správnou medikaci pro konkrétního pacienta, zohlední jeho anamnézu, prediktory odpovědi, preferenci podávání, budoucí plánování rodiny a charakteristiky onemocnění.
Reference
Kumar A, Smith PJ. Horizon scanning: new and future therapies in the management of inflammatory bowel disease. BMJ Journals: eGastroenterology 2023, doi:10.1136/egastro‑2023‑100012.
