Autor článku: prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc., AGAF
Zavádění nových léčiv u Crohnovy nemoci a ulcerózní kolitidy má v poslední době velkou pravidelnost a šíři. Od roku 2024 jsou to především monoklonální protilátky namířené proti IL-23, od kterých jsou velká očekávání, především v léčbě Crohnovy nemoci. V současné době nemáme žádné spolehlivé biologické, genetické nebo molekulární markery, které by mohly být využity v klinické praxi pro odhad prognózy nemoci a léčebné odpovědi. Nadějným přístupem je těsné monitorování léčebné trajektorie a hledání minimální residuální histologické aktivity nemoci. Nemocní s velmi rychlou terapeutickou odpovědí dosahují lepších dlouhodobých výsledků s ohledem na trvalou remisi choroby a normalizace kvality života.
Klíčová slova: Crohnova nemoc, ulcerózní kolitida, pokročilá terapie, léčebná trajektorie, biomarkery
Summary
A new drugs introduction in Crohn´s disease and ulcerative colitis is regular and broad framework in the last years. Since 2024 year the monoclonal antibodies targeted IL-23 are particularly associated with robust expectations. Currently we have any relevant biological, genetic or molecular markers for disease and therapeutic prognostication. Promising approach might be in the tight monitoring of therapeutic trajectories and searching for minimal residual histologic disease parameters. Patients with very prompt and fast therapeutic response after therapy iniciation have a better long-term outcomes in terms of sustained remission and normalisation quality of life.
Key words: Crohn´s disease, ulcerative colitis, advanced therapy, therapeutic trajectories, biomarkers
V posledních dvaceti letech došlo k zásadní změně v terapii idiopatických střevních zánětů (IBD), Crohnovy nemoci (CN) a ulcerózní kolitidy (UC). Na počátku nové terapeutické éry bylo zavedení infliximabu, první biologická terapie v roce 1998 v USA a o rok později v Evropě. Po několika letech se objevily nové biologické léky, v pořadí adalimumab (2006) -vedolizumab (2012) — guselkumab (2013) a ustekinumab (2016). V roce 2018 jsme dostali k dispozici první malou molekulu tofacitinib a poté filgotinib (2022) pro pacienty s UC a nakonec upadacitinib, jenž je povolen pro obě nemoci (2022). V roce 2022 se objevil první modulátor S1P receptoru (ozanimod) a v roce 2024 přibyl druhý (etrasimod). Od roku 2024 jsme svědky expanze poslední, třetí generace biologik, monoklonálních protilátek zaměřených proti imunoregulačnímu cytokinu IL-23, které zahrnují mirikizumab (humanizovaná protilátka IgG4), risankizumab (humanizovaná protilátka IgG1) a guselkumab (plně humánní protilátka IgG1).
Současný stav a terapeutická očekávání
V klinické praxi jsou nyní možnosti výběru medikamentózní terapie pro konkrétního IBD pacienta neporovnatelně lepší, než tomu bylo před patnácti lety. V současné době zvažujeme, jaký preparát zvolit jako první a které léčivo je vhodné po selhání první linie již zavedené terapie. V úvahu bereme předchozí průběh a léčbu, lokalizaci a fenotypické projevy choroby, aktivitu IBD a také koincidující nemoci. IBD se staly celosvětovým problémem s ohledem nejen na epidemiologický „boom“, ale také pro neuspokojivé dlouhodobé výsledky léčby. I přes určitou míru skepse vyplývající z nenaplněných očekávání a terapeutických výsledků, je nutné zmínit, že od doby zavedení biologické léčby došlo ke změně průběhu obou nemocí s nižším výskytem vynucených chirurgických výkonů a hospitalizací, zvláště pro akutní komplikace. V současné době převažují plánované elektivní chirurgické výkony, a to zpravidla u nemocných, kteří neodpovídají na dlouhodobou terapii nebo kteří mají zjištěnou střevní neoplázii. V porovnání s osmdesátými a devadesátými lety minulého století je počet provedených operací v IBD populaci o 50 % nižší (1). Průměrná délka života u IBD pacientů je srovnatelná s ostatní non-IBD populací, pouze nemocní s komplikující primární sklerózující cholangitidou mají průměrné dožití významněji zkráceno. Naštěstí se jedná o malou výseč IBD pacientů cca 5–7 % pacientů především s UC. S dlouhodobými výsledky medikamentózní terapie přesto nemůžeme být spokojeni. Důvodem je relativně nízký počet nemocných, kteří dosahují dlouhodobé a hluboké remise choroby. Pouze 30 % nemocných ze všech, kteří byli indikováni k zahájení pokročilé a inovativní terapie mají navozenou dlouhodobou, více než jeden rok trvající remisi onemocnění. Bohužel, větší podíl nemocných cca 60-70 % na biologické a inovativní terapii z ní dlouhodobě neprofituje. Příčinou je primární neúčinnosti léčby (primární selhání), nebo druhotná ztráta terapeutické odpovědi (sekundární selhání), nebo z důvodů předčasného ukončení léčby pro vedlejší účinky nebo intoleranci. Vedlejší a nežádoucí účinky biologické terapie se objevují především po aplikaci anti-TNF preparátů, které přes všechny pokroky v nových léčivech, zůstávají nejúčinnějšími léčivými prostředky, které máme k dispozici. Globální imunosupresivní efekt zprostředkovaný potlačením aktivity glykoproteinu TNF-alfa je spojen s řadou infekční komplikací včetně mykobaktériových, bakteriálních a virových, které často postihují respirační a močový systém a kůži. Druhá generace biologických léčiv je představována vedolizumabem a ustekinumabem, které mají zcela odlišné mechanizmy protizánětlivého účinku. Tato terapie není účinnější než léčba s anti-TNF protilátkami, ani nemá tak dramaticky rychlý nástup účinku v porovnání s infliximabem a adalimumabem, ale jsou to léčiva s daleko lepším bezpečnějším profilem. Jejich podávání není zpravidla spojeno s rizikem infekčních komplikací ani s indukcí autoimunitních reakcí. V polovině tohoto decennia přichází třetí generace biologické léčby. Jedná se o mirikizumab, risankizumab a guselkumab, všechny tyto léky jsou velmi bezpečné, v klinických zkouškách byl výskyt nežádoucích účinky většinou nižší v porovnání s placebem. Na základě výsledků registračních studií a prvních klinických zkušeností se můžeme domnívat, že postavení anti-IL-23 monoklonálních protilátek bude velmi významné v terapeutickém armamentáriu u CN. Hlavní devizou anti-IL23 monoklonálních protilátek může být účinnost u nemocných s předcházejícím sekundárním selháním léčby anti-TNF monoklonálními protilátkami. V experimentálních studiích bylo ukázáno, že u nemocných se sekundárním, ne-farmakokinetickém selhání na anti-TNF terapii je zvýšena exprese receptoru IL-23 na slizničních makrofázích CD-14+ (2). Selektivní inhibice IL-23 může být u těchto nemocných, u kterých došlo vlivem anti-TNF terapie k “selektování“ nového, resistentního klonu prozánětlivých buněk řízených IL-23, velkou nadějí ve druhé a vyšší linii léčby. Otázkou zůstává, jaká bude u těchto léčiv účinnost u nemocných s CN s perianálním postižením. Nicméně, alespoň teoretické předpoklady pro účinnost této terapie existují, protože u perforujícího typu perianální formy Crohnovy nemoci byla experimentálně prokázána zvýšená aktivita buněk produkujících IL-23 a také zvýšená přítomnost tzv. myeloidních buněk, které na svůj povrch exprimují receptor CD-64+. Další potenciální výzvou pro novou terapii anti-IL-23 léčiv je CN s lokalizací na tenkém střevě. Na rozdíl od CN s lokalizací na tlustém střevě, u které je medikamentózní terapie, zahrnující konvenční léčbu kortikoidy a imunosupresivy a také léčbu pokročilou představovanou monoklonálními protilátkami a malými molekulami (upadacitinib) efektivní, u tenko-střevního postižení je dlouhodobá účinnost velmi malá (3). Právě v této indikaci je léčba cílená na IL-23 očekávaným bodem terapeutického zlomu.
Přesná („precizní“) medicína u IBD
Ideálem léčby, který by se mohl více uplatňovat v rutinní klinické praxi, je tzv. medicína šitá na míru, označovaná také jako „precizní“, přesná léčba, podle individuálních dispozic konkrétního pacienta. Tento přístup bývá shrnut ve sloganu: „správně vybraný lék, podávaný v optimální dávce a zavedený ve správném okamžiku vývoje a průběhu nemoci“. V klinické onkologii, a nejen v ní, se „precizní“ medicína uplatňuje již mnoho let, kde rozhodování o výběhu nejvhodnější léčby bylo přesunuto z klinických hledisek, jako je orgánové postižení nebo histologická struktura neoplázie, na molekulární a genetické biomarkery. U CN je dobře dokumentováno, že délka trvání nemoci a počet předcházejících linií podané biologické léčby jsou negativními prediktory účinnosti pro další linii léčby. V klinické praxi se u nemocných s IBD na ztrátě nebo ne-efektivitě biologické léčby se podílí řada faktorů. Obvykle jsou rozdělovány na farmakokinetická a ne-farmakokinetická (farmakodynamické/mechanistické) selhání léčby. V prvním případě u farmakokinetického selhání terapie jde o to, že v cílové tkáni je nedostatečné množství léčiva, které nemůže zajistit kýžený efekt terapie. To může být způsobeno pod dávkováním léku nebo zvýšeným odbouráváním léčiva v retikulo-endotelovém systému, nebo ztrátami léčiva z těžce poškozené sliznice trávicí trubice. Přítomnost protilátek proti terapeutické monoklonální protilátce označujeme jako imunologicky podmíněné farmakokinetické selhání léčby. V současné době můžeme sekundární selhání léčby, při kterém se právě tato forma farmakokinetické insuficience významně uplatňuje, můžeme dobře řešit navýšením dávky léčiva a zvýšením expozice (intenzifikace léčby), nebo přidáním imunosupresiva nebo změnou léčby na preparát ze stejné terapeutické skupiny (switch) nebo na léčivo s jiným mechanismem protizánětlivého účinku (swap). Druhou velkou skupinou selhání na pokročilou terapii (farmakodynamické selhání) je pravděpodobně vyvoláno jiným patofyziologickým mechanismem, který řídí změny vedoucí k devastaci střevní stěny a následné remodelaci střevní tkáně. Tento mechanismus se uplatňuje v primárním a také v sekundárním selhání léčby. Z klinické zkušenosti víme, že existují pacienti, u kterých žádná biologická terapie nevedla k navození remise a kteří jsou resistentní na jakoukoliv biologickou terapii. Jde o primárně refrakterní pacienty jejichž léčba je velmi obtížná a kteří byli nedávno klasifikovány do skupiny „Difficult to treat patients“ (4). Předchozí úspěšná terapie může být po několika letech přerušena relapsem nemoci, aniž zaznamenáváme změny v sérových koncentracích léčiva („through level“), nezjišťujeme přítomnost protilátek proti monoklonálním protilátkám. Jedná se o druhotné selhání léčby indukované změnou patofyziologické osy nebo řízení zánětu nejspíše vlivem předcházející léčbou selektovaných kmenů imunokompetentních buněk, které podléhají působení jinému cytokinu především interleukinu -23. Detekce molekulárních markerů, které by spolehlivě detekovaly jedince s vysokým rizikem primárního terapeutického selhání, nebo komplikovaným průběhem nemoci hned po stanovení diagnózy, se zdá být důležitým krokem pro realizaci „přesné-precizní“ mediciny. V tomto směru byla provedena studie PROFILE (Predicting Outcomes for Crohn´s Disease Using Molecular Biomarkers), která využila 17 genových biomarkerů zaměřených na transkripční aktivitu CD8+ T lymfocytů, pro prognózování vývoje nemoci a odpovědi na biologickou léčbu. Podle výskytu biomarkerů byli probandi rozděleni do dvou skupin na vysoké a nízké riziko nepříznivého průběhu choroby. Zároveň byli nemocní randomizováni na terapii „top-down“ na kombinaci infliximabu a azathioprinu a na skupinu, která dostávala konvenční terapii a po jejím selhání byla zahájena biologická terapie infliximabem („akcelerovaná step-up léčba“). Medián doby od stanovení diagnózy do zařazení ve studii byl neuvěřitelných 12 dnů. V týdnu 48 bylo 79 % nemocných v „top-down“ kohortě v remisi bez kortikoidů v porovnání s 15 % pacienty léčených v „akcelerované step-up“ skupině. Přínos genových biomarkerů nebyl vůbec žádný pro předpověď terapeutické odpovědi. V obou skupinách s vysokým i nízkým výskytem biomarkerů byl rozdíl oproti placebu mezi „top-down“ a „akcelerovaným step-up“ postupem 23 % (5). Před několika lety IOIBD (International Organisation for study of IBD) vytvořila iniciativu označovanou jako STRIDE II. (Selecting Therapeutic Targets in Inflammatory Bowel Disease) a v ní rozdělila cíle léčby do časových intervalů. Krátkodobý efekt terapie v řádu několika týdnů má hlavní cíl dosažení klinické remise choroby a bezpříznakové období. Středně-dobý efekt v řádech několika měsíců je normalizace biologických parametrů a v dlouhodobém kontextu minimálně jeden rok a více, je to slizniční, nebo transmurální zhojení choroby, normalizace kvality života a zamezení strukturálních změn na střevě (píštěle, stenózy, abscesy) (6).
Trajektorie léčebné odpovědi
Rychlost terapeutické odpovědi je v medicině prověřenou modalitou, zvláště u zánětlivých onemocnění jako je reakce na podání antibiotik u septických stavu. U pacientů, u kterých je během krátké doby několika dnů patrna významná klinická odpověď a zlepšení laboratorních parametrů, je další průběh nemoci spojen s příznivou dlouhodobou prognózou. Podobně u onkologických pacientů, u kterých podávaná terapie má rychlou a významnou klinickou a laboratorní odpověď, je příznivá dlouhodobá prognóza. Schreiber se spolupracovníky přinesli nový aspekt, který by mohl být vhodný k posouzení a k prognózování terapeutického výsledku a na základě rychlosti nástupu terapeutické odpovědi. Post hoc analýzy několika studií (SELECTION, VARSITY) ukázaly, že nemocní s velmi rychlou terapeutickou odpovědí, kteří jsou označováni jako „super-respondéři“ mají významně lepší dlouhodobou prognózu s ohledem na dosažení setrvalé remise, normalizace kvality života a zamezení strukturálních a trvalých změn na střevě, což je označováno jako komplexní kontrola nemoci (CDC-Comprehensive Disease Control) (7). U IBD pacientů, kteří vykázali rychlou reakci na aplikovanou léčbu mají ve vysokém procentu setrvalou remisi a dosahují ve vyšším podílu komplexní kontrolu nad nemocí. Při standardním hodnocení terapeutické odpovědi v týdnech 12 nebo 14 od zavedení pokročilé léčby, jsou v celkovém podílu nemocných, kteří docílili pozitivní terapeutickou odpověď zahrnuti pacienti, kteří odpověděli velmi rychle během krátké doby cca 4-6 týdnů („super-responders“) a s nimi také nemocní s pomalejší odpovědí, kteří těsně ve stanoveném termínu hodnocení dosáhli klinickou remisi. Dynamické monitorování, pomocí relevantních ukazatelů a kontinuálně od zahájení terapie by mohlo nahradit stále chybějící bio-prediktory terapeutické odpovědi. Rychlost dosažené klinické odpovědi pak může být prediktorem pro výběr udržovací terapie, zda ve standardním nebo v intenzifikovaném režimu (7).
Minimální residuální nemoc
Další důležitý parametr, který bychom mohli převzít z onkologie a hemato-onkologie je určení minimální residuální nemoci. Právě v těchto oborech je přítomnost residuální choroby zásadní pro další, pokračující terapii. Přítomnost cirkulujících nádorových buněk umožňuje zavést účinnou terapii před průkazem vlastní loko-regionální recidivy nemoci. Možná by se naše pozornost mohla zaměřit na podrobné zhodnocení výsledků zavedené terapie, a poté eventuelně změnit strategii udržovací léčby. Prostředkem by mohlo být využití a zhodnocení výsledků tzv. „liquid biopsy“, která se již v rutinní praxi užívá nejen u různých onkologických a hematologických malignitách, ale také v neurologii, peri-natologii a u srdečního selhání (7). U psoriázy bylo prokázáno, že vlivem účinku IL-23 dochází k útlumu aktivity regulačních lymfocytů (Treg) a převedení klonů Treg na prozánětlivé CD4+ Th17 lymfocyty/ CD8+ (Thc17) patologické klony v epidermis. Navíc se potvrdilo, že IL-23 také indukuje proliferaci tkáňových residuálních paměťových T buněk (Trm), které jsou odpovědné za loko-regionální rekurenci psoriatických ložisek. Residuální paměťové T lymfocyty (Trm) jsou regulační lymfocyty charakterizované povrchovými znaky CD69+ a CD103+. Jedná se o buněčné populace, které persistují ve tkáních a necirkulují v krevním oběhu. Studie GUIDE u plakové psoriázy měla za cíl zjistit, zda časné zavedení terapie guselkumabem povede k silnějšímu efektu a umožní dlouhodobou remisi, a to i po ukončení této léčby. Residuální paměťové buňky (Trm) byly u psoriázy charakterizované jako IL-17A CD8+ a IL-22+CD4+, persistovaly v epidermis a byly spojeny s rekurencí psoriatických ložisek. Tyto lymfocyty jsou rovněž odpovědné za stahování leukocytů do ložisek díky nadprodukci interleukinu IL-17, a CD4+ residuální paměťové lymfocyty tvorbou IL-22 stimulují keratinocyty k akantocytóze a hyperproliferaci. Výsledky studie GUIDE ukázaly, že u nemocných, u kterých došlo k eliminaci paměťových Trm z epidermis byla terapie guselkumabem nejen maximálně účinná, ale po vysazení terapie mezi týdny 69 až 116 nedošlo k recidivě psoriatických ložisek. Inhibice IL-23 vedla také k obnovení poměru Trg/Trm. Restaurace poměru regulačních a paměťových T lymfocytů zajištuje dlouhotrvající a má na chorobu příznivý modifikující vliv. (8).
Podobnost psoriázy a Crohnovy choroby
Psoriáza má mnoho shodných klinických charakteristik s Crohnovou chorobou: časně zavedená pokročilá léčba je spojena s lepšími dlouhodobými výsledky, kouření cigaret obě choroby významně zhoršuje, gravidita působí na obě pozitivním imunomodulačním vlivem a obesita je pro obě choroby negativním prediktorem k dosažení příznivé terapeutické odpovědi. Kojanová v české analýze národního registru BIOREP ukázala, že dva nejzávažnější prediktory super-odpovědi na podávání anti-IL-23 terapie představuje bio-naivita a nižší hodnota BMI (9). Důkazy o tom, že anti-IL-23 léčba vede u „super-responderů“ k obnovení poměru Treg/Th17 T lymfocytů v epidermis je asociována z dlouhodobou kompletní remisi (PASI 100) zakládá optimismus, že podobné výsledky této léčby by mohly být dosahovány u nemocných s Crohnovou chorobu, byť v jiném dávkovacím režimu guselkumabu. Recidivy CN v místě ileo-kolické anastomózy stejně jako relapsy UC v původně postiženém střevním úseku by mohou být způsobeny přetrvávající „minimální residuální aktivitou“ nemoci, která by mohla být uvedenou terapii dlouhodobě eliminována. Všechny uvedené předpoklady samozřejmě nelze mechanicky převádět na Crohnovu nemoc, a tak zmíněná očekávání k nové léčbě potvrdí nebo vyloučí až delší klinická praxe.
Terapeutické monitorování hladin léčiv
Jedním z přístupů, které by mohly zlepšit dlouhodobé výsledky medikamentózní terapie u IBD pacientů je monitorování hladiny léčiv v séru. V klinické praxi se uplatňuje především u podávání anti-TNF léčiv, u kterých bylo prokázáno, že sérová hladina léků těsně koreluje s klinickým farmakodynamickým efektem terapie, dosažení transmurální a slizniční remise (10). Protože clearence monoklonálních protilátek z organismu je velmi individuální a pro každého pacienta specifická a která se navíc v průběhu léčby mění, je udržení dostatečné hladiny infliximabu nebo adalimumabu zásadní pro celkové výsledky léčby. Výsledky studií ukázaly, že sérová koncentrace infliximabu pro udržení remise by měla být vyšší než 5 mg/ml a koncentrace adalimumabu vyšší než 7 mg/ml. U Crohnovy nemoci v proximální nebo při izolovaném tenko-střevní postižení, u penetrující formy choroby nebo u perianálního formy nemoci, je potřeba vyšší expozice léčby tak, aby koncentrace infliximabu byla nad 10 mg/ml a adalimumabu nad 15 mg/ml. U vedolizumabu a ustekinumabu nebyla potvrzena jednoznačná závislost mezi koncentrací hladina léčiva v séru a výsledným efektem terapie. V případě anti - IL23 protilátek nejsou ještě dostupné větší informace ohledně efektivity léčby ve vztahu k sérovým koncentracím těchto léčiv. Reaktivní sledování je založeno na stanovení koncentrace léčiva v okamžiku selhání léčby a/nebo při aktivizaci nemoci, kdežto proaktivní monitorování spočívá v pravidelném stanovení koncentrace infliximabu a adalimabu v indukční i v udržovací fázi léčby, a to bez ohledu na klinický stav a aktivitu nemoci. Snížená hodnota koncentrace biologika v séru je indikací k léčebné intenzifikaci. V posledních letech přibývá důkazů proto, že proaktivní monitorování koncentrace anti-TNF léčiv v séru přináší lepší dlouhodobé výsledky léčby s ohledem na dosažení slizničního zhojení a persistenci na léčbě v porovnání s monitorování reaktivním. V letošním roce publikované výsledky studie EPOCH ukázaly, že proaktivní monitorování je spojeno s lepšími dlouhodobými výsledky léčby také u dětských pacientů s Crohnovou nemocí (10).
Literatura:
1. Tsai L, Ma C, Dulai PS et al: Cotemporary risk of surgery in patients with ulcerative colitis and Crohn´ disease: A meta-analysis of population-based cohorts. Clin Gastroenterol Hepatol 2021;19:2031-2045).
2. Schmidt H, Billmeier U, Dieterich W et al: Expansion of IL-23 receptor bearing TNFR2+ T cells is associated with molecular resistence to anti-TNF therapy in Crohn´s disease. GUT 2019, 68:814-828.
3. Lee HH,Yuan Y, Boland BS et al: Efficacy of advanced therapies in achieving remission by disease location in Crohn´s disease: A systematic review and meta-analysis.Clin Gastroenterol Hepatol 2025; doi.org:/10.1016/j.cgh.2025.07.009.
4. Parigi TL, D´Amico F, Abrue MT et al:Difficult to treat inflammatory bowel disease:results from an international consensus meeting. Lancet Gastroenterol Hepatol 2023; doi.org.10.1016/S2468-1253(23)00154-1.
5. Noor NM, Lee JC, Bond S et al: A biomarker-stratified comparison of top down versus accelerated step-up treatment strategies for patients with newly diagnosed Crohn´ s disese (PROFILE): a multicentre, open-label randomized controlled trial. Lancet Gastroenterol Hepatol 2024;9:415-427.
6. Turner D, Ricciuto A, Lewis A et al: STRIDE-II:An up-date on selecting therapeutics targets in inflammatory bowel disease (STRIDE) initiative of the International Organisation for the Study of IBD (IOIBD): Determining therapeutics goals for treat to target strategies in IBD. Gastroenterology 2021;160:1570-1583.
7. Schreiber S, Aden K, Tran F, Rosenstiel P: Rise of precision medicine: can it deliver on its promise in IBD ? Gut 2026, 75:176-188.
8. Eyerich K,Weissenseel P, Pinter A et al: IL-23 with guselkumab potentialy modifies psoriasis pathogenesis:rationale and study protocol of a phase 3b, randomised, double-blind multicenter study in participants with moderate-to-severe plaque type psoriasis (GUIDE).BMJ Open 2021; 11:e049822. doi:10.1136/bmjopen-2021-049822.
9. Kojanová M, Pejrilová D, Fialová J et al: Super-response to guselkumab treatment in patients with moderate-to-severe psoriasis: Real world data with up to five years of follow-up in teh Czech Republic. International Journal of Dermatology 2025;https://doi.org/10.1111/ijd.70126.
10. Chanchlani N, Lin S, Bewsea C et al: Mechanisms and management of loss of response anti-TNF therapy for patients with Crohn´s disease: 3 year data from the prospective, multicentre PANTs cohort study. Lancet Gastroenterol Hepatol 2024;9:521-538.
11. Kang B, Kim ES, Choi S et al: Proactive drug monitoring versus clinical based dosing for endoscopic healing for pediatric Crohn´s disease receiving infliximab. Clin Gastroenterol Hepatol 2026;24:20 1-209.
„Ilustrační obrázek k článku byl vytvořen pomocí umělé inteligence."
